RESEARCH PROGRAMME 2014-2017 PREVENTING THE NEUROLOGICAL AND CARDIOVASCULAR CONSEQUENCES OF FETAL DISEASES
A MULTIDISCIPLINARY RESEARCH PROGRAMME FOR THE DEVELOPMENT OF NEW DIAGNOSTIC APPROACHES AND INTERVENTION MEASURES TO REDUCE PRENATAL BRAIN AND CARDIAC REMODELLING USING FETAL GROWTH RESTRICTION AS A MODEL
A MULTIDISCIPLINARY RESEARCH PROGRAMME FOR THE DEVELOPMENT OF NEW DIAGNOSTIC APPROACHES AND INTERVENTION MEASURES TO REDUCE PRENATAL BRAIN AND CARDIAC REMODELLING USING FETAL GROWTH RESTRICTION AS A MODEL
Introducción:
Proponemos llevar a cabo un proyecto de investigación multidisciplinar que consiste en una validación experimental y clínica de los biomarcadores que mejoran la comprensión e identificación de fetos con restricción de crecimiento intrauterino (CIR) y su riesgo de desarrollo neurológico anómalo y peor función cardiovascular.
Con el fin de alcanzar estos objetivos hemos diseñado un programa de investigación que contiene elementos de diversas disciplinas y está estructurado en cuatro bloques: dos bloques en los que se detalla nuestro trabajo de investigación, y dos bloques en los que se describe nuestro interés y contribución a la educación científica y la difusión a la sociedad. En esta sección os ofrecemos una breve descripción de las principales características en el diseño del Programa.
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El modelo de enfermedad: la restricción de crecimiento intrauterino y sus efectos
La restricción de crecimiento intrauterino (CIR) es un modelo ideal para estudiar la enfermedad fetal. Es prevalente (5-7%) y produce una verdadera "programación fetal". La investigación en esta enfermedad es aplicable a otras situaciones fetales como la prematuridad, la reproducción asistida o la diabetes, todas muy comunes y con consecuencias postnatales.
El crecimiento fetal depende en gran medida de la placenta, el órgano con el que el feto obtiene los nutrientes y el oxígeno de la madre. Diferentes causas pueden provocar un funcionamiento deficiente de la placenta y llevar a un CIR. Esta restricción sucede en un momento crítico del desarrollo humano y todo el organismo se adaptará para sobrevivir. Se produce un verdadero "remodelado", tanto a nivel de órganos como de funcionamiento biológico. Esto cambios no son mortales, pero pueden producir consecuencias durante el resto de la vida del individuo si no se interviene.
Los estudios clínicos, muchos de los cuales son de nuestro grupo, han demostrado que los niños que sufrieron CIR tienen un desarrollo neurológico anómalo y peor función cardiovascular. A nivel neuronal, las anomalías son de tipo cognitivo, es decir no son aparentes por las familias o los pediatras durante los primeros años, pero producirán trastornos en el aprendizaje y la conducta a largo plazo. A nivel cardiovascular, hay importantes cambios estructurales y funcionales que persistirán en la niñez y se asocian a un aumento de la mortalidad cardiovascular en adultos.
Problemas y retos actuales, e hipótesis de investigación del programa que se propone
- Aún hay casos de CIR que no detectamos de forma precoz y esto genera consecuencias difíciles de revertir más tarde. Desarrollando criterios innovadores de diagnóstico precoz del CIR podríamos detectar muchos más casos y actuar antes para reducir el impacto neurológico y cardiovascular.
- No disponemos de biomarcadores clínicos para predecir la magnitud y tipo de alteraciones, y planificar las intervenciones. Métodos basados en biomarcadores de imagen mejorarían mucho la predicción.
- No disponemos todavía de tratamientos prenatales o postnatales. Un tratamiento prenatal y en los primeros momentos de la vida basado en una combinación de suplementos, dieta y medicación permitiría reducir el impacto e incluso revertir gran parte de los cambios neuronales y cardiovasculares del CIR.
Para desarrollar un programa ambicioso, estructuraremos equipos de diferentes disciplinas pero integrados bajo unos objetivos comunes que trabajarán a varios niveles:
(1) Estudios básicos y en modelos experimentales, para realizar estudios multiescala, desde el nivel molecular hasta el remodelado del órgano, y que permitan testar nuevas intervenciones de manera sistemática.
(2) Estudios clínicos en humanos, para desarrollar nuevos criterios diagnósticos, testar biomarcadores en fase preclínica, iniciar intervenciones y poder comprobar su impacto haciendo seguimiento a dichos niños.
(3) Estudios de bioingeniería y bioinformática, incluyendo tecnologías avanzadas de procesamiento de imagen y análisis masivo de datos, necesarios para desarrollar biomarcadores de imagen.
De manera colateral desarrollaremos un sólido programa de formación de jóvenes investigadores-innovadores procedentes de Europa y de todo el mundo -con especial interés en Iberoamérica- y lo haremos de manera coordinada y en el marco de nuevas iniciativas que cuentan con apoyo internacional.
Finalmente, una parte crítica debe ser la difusión. Dedicaremos esfuerzos y presupuesto a responder al compromiso social y la visión moderna de la investigación y medicina, buscando la implicación directa de la sociedad como receptora de los avances, desde el diseño de la investigación hasta la difusión de los resultados.
El programa 2014-2017:
Este es un ambicioso programa multidisciplinar de investigación acompañado de acciones de formación y difusión en la sociedad. Los grandes subprogramas y sus principales objetivos son:
SUBPROGRAMA 1: Neurodesarrollo
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Validación de una nueva definición diagnóstica del retraso de crecimiento que permitirá detectar mucho mejor los casos de riesgo
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Desarrollo de nuevos biomarcadores basados en conectividad y metabolómica cerebral
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Evaluación de terapias para reducir el impacto de la enfermedad prenatal en modelos experimentales
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Antecedentes generales
Un ambiente intrauterino adverso durante el desarrollo del feto tiene consecuencias de por vida. La insuficiencia placentaria provoca una privación de oxígeno y nutrientes, lo que lleva a la restricción de crecimiento intrauterino (CIR). El CIR se asocia con discapacidades del desarrollo neurológico en las funciones cognitivas y ejecutivas. En el CIR de inicio temprano, el Doppler de la arteria umbilical refleja una insuficiencia placentaria anómala casi invariablemente, por lo que su diagnóstico es sencillo. Pero por el contrario, los casos de CIR tardíos generalmente no presentan anomalías en el Doppler, por lo que la identificación de estos casos es más difícil. Esto es especialmente preocupante, puesto que los CIR tardíos están presentes en un 7-10% del total de embarazos. En nuestro programa anterior con La Caixa, demostramos que los CIR tardíos son una causa importante de desarrollo neurológico adverso, y demostramos cómo la perfusión cerebral identifica fetos con mayor riesgo.
En esta nueva propuesta usaremos de base la investigación previa y ampliaremos sus aplicaciones para un ambicioso objetivo: mejorar la definición actual de CIR. Esto permitirá la detección de casos no diagnosticados actualmente.
También avanzaremos en los actuales biomarcadores de imagen para estudiar la microestructura cerebral, la conectividad cerebral y el metabolismo cerebral. Todas estas tres características del cerebro se vuelven adversas en condiciones CIR, y las tres son potencialmente detectables mediante técnicas de imagen.
Por último, probaremos intervenciones pre y post-natales para testar la eficacia de neuroprotectores como enfoque terapéutico en un modelo experimental, tratando de revertir o disminuir los problemas de desarrollo neurológico inducidos por CIR.
Principales resultados esperados
- Al mejorar la definición de CIR, esperamos obtener un algoritmo que integrará el peso fetal junto con nuevos biomarcadores, lo que mejorará la predicción de los resultados perinatales y neurocognitivos adversos.
- Esperamos crear nuevos biomarcadores basados en anatomía cerebral tridimensional, metabolismo y conectividad que permitirán una mejor predicción del daño cerebral en el útero. A su vez, esto ayudará a mejorar la comprensión actual de la relación entre las imágenes del cerebro del feto y el desarrollo neurológico.
- Esperamos definir nuevas intervenciones y demostrar mejoras estructurales y funcionales en los fetos expuestos a restricción de crecimiento.
SUBPROGRAMA 2: Salud cardiovascular
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Creación de un gran estudio epidemiológico en población adulta con antecedentes de bajo peso.
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Validación de modelos experimentales para revertir los cambios cardiovasculares.
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Antecedentes generales
Está ampliamente aceptado que la restricción de crecimiento intrauterino constituye un factor de riesgo en el aumento de la mortalidad cardiovascular en edad adulta. La asociación entre el CIR y el riesgo cardiovascular debe ocurrir necesariamente durante la programación fetal. Sin embargo, esta relación es actualmente poco conocida.
Importantes evidencias sugieren que el CIR es una causa principal de disfunción cardiovascular durante el desarrollo fetal que persiste después del nacimiento y puede explicar el aumento de mortalidad cardiovascular en edad adulta. Esto abre nuevas oportunidades para la detección precoz y la intervención desde la infancia. Nuestro estudio intentará explicar la hipótesis de que la remodelación cardiaca en el feto con CIR se produce por los cambios en la función cardíaca, los cuales persisten en la infancia y la vida adulta.
El objetivo principal de la investigación aquí propuesta es mejorar nuestra comprensión y generar soluciones clínicas para la predicción y la prevención de la programación cardiovascular en CIR. Para ello, vamos a integrar datos experimentales a largo plazo y multiescala, nuevos modelos computacionales y grandes estudios epidemiológicos nunca hechos anteriormente. Vamos a desarrollar nuevos enfoques jamás realizados hasta ahora en enfermedades que afectan el desarrollo humano y la programación fetal.
Principales resultados esperados
A pesar de haber sido descrito hace 20 años, un bajo peso al nacer no aparece como un factor de riesgo cardiovascular para los cardiólogos; todavía no es posible describir, a nivel individual, la remodelación cardiovascular asociada con la programación fetal en CIR o predecir el aumento de los riesgos resultantes; y no se sabe si las intervenciones de la infancia pueden reducir los efectos a largo plazo sobre la salud cardiovascular.
- Al definir nuevos marcadores de enfermedad cardiovascular, esperamos crear nuevas herramientas clínicas que, en combinación con nuestros algoritmos existentes basados en factores ambientales e imágenes de función cardíaca, permitirán una nueva generación de soluciones clínicas para la predicción de enfermedad cardiovascular desde el principio de vida.
- Esperamos producir una revolución en los conceptos actuales sobre la enfermedad cardiovascular, demostrando por primera vez cómo la remodelación fetal evoluciona hacia la enfermedad cardiovascular en adultos. Resolver los eslabones perdidos entre la programación cardiovascular fetal y enfermedad cardiovascular en adultos dará lugar a un gran impacto en la conciencia a nivel de la salud pública, y permitirá la incorporación definitiva del concepto que la salud cardiovascular inicia desde la vida fetal.
- Esperamos proporcionar prueba de que las intervenciones prenatales revierten los cambios estructurales y funcionales del corazón inducidos por el retraso de crecimiento intrauterino, por eso queremos desarrollar verdaderos ensayos clínicos de intervención en la práctica clínica.
- SUBPROGRAMA 3: FORMACIÓN
Ofrecer un programa de formación con gran componente internacional de formación en innovación, y vinculado al programa europeo de doctorado internacional en medicina fetal Erasmus Mundus, apoyado por la comisión europea y del que somos coordinadores.
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Un triple objetivo para la formación
La investigación moderna y actual requiere una fuerte mentalidad supradisciplinar, una profunda comprensión de la importancia de la translación y la transferencia al sector productivo, la capacidad de trabajar en colaboración en escenarios internacionales, y la habilidad de enlazar la investigación con las necesidades de la sociedad. En consecuencia, la formación ofrecida debe responder a estas necesidades, y todos los investigadores pre-doctorales desarrollarán su investigación siguiendo un programa de formación que se ha diseñado en función de tres objetivos principales:
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Objetivo Académico: se persigue la creación de un programa académico genuino de investigación interdisciplinar, educación y formación de estudiantes de doctorado, de post-doctorado y becarios en el campo de la Medicina Fetal, mejorando sus oportunidades de carrera en los diferentes sectores. Nuestra meta es contribuir a hacer de Europa un centro de referencia para la formación, la investigación y la innovación en el campo.
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Objetivo de la Investigación-innovación: desarrollar proyectos de investigación e innovación competentes con el objetivo de mejorar el conocimiento actual y ofrecer soluciones pre-clínicas para el diagnóstico precoz y terapias personalizadas en medicina fetal, con un fuerte enfoque en las tecnologías emergentes (ómicas) y modelos de enfermedad (células madre).
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Objetivo Socioeconómico: traducir resultados de ciencias básicas a soluciones clínicas con el fin de prevenir enfermedades y reducir el coste del tratamiento y rehabilitación futura, para mejorar aún más la excelencia en medicina fetal, y para mejorar la calidad a largo plazo de la vida de los jóvenes, los niños y sus familias.
Una perspectiva internacional, cooperación con América Latina e interés en diferentes perfiles
Nuestro programa seleccionará candidatos con diferentes orígenes y nacionalidades, con un fuerte enfoque en la contratación de investigadores brillantes de América Latina, con el fin de fomentar la colaboración en su regreso a sus universidades de origen.
El programa facilitará la transferencia de conocimientos complementarios por la creación de un entorno con formación interdisciplinar, multi-escala y multisectorial.
El programa también combinará investigación sinérgica, nuevas tecnologías y modelos de enfermedad, y asociaciones de industria-academia para ofrecer una amplia gama de proyectos de investigación innovadores para los investigadores en formación. Mejorar las perspectivas y el futuro de dichos investigadores generará futuros líderes científicos innovadores en medicina fetal que mejorarán la excelencia y la competitividad en un campo emergente como es la "medicina personalizada".
Descripción de los aspectos de formación
- Un programa de investigación innovador que abarca desde la vida fetal a la primera infancia. La mayoría de los programas nacionales e internacionales en esta área están orientados sólo para una parte del periodo, ya sea prenatal o postnatal. Nuestro programa de investigación ofrece una filosofía integradora que contempla el feto y el recién nacido como el mismo paciente, por lo que el seguimiento prenatal y posnatal es una continuación, y esto se refleja en la investigación, la educación y la formación que se ofrece.
- Un fuerte programa de capacitación combinado con un programa específico de cada becario. Investigadores predoctorales se someten a un plan completo para la adquisición de habilidades transferibles, incluida la comunicación, habilidades de presentación, estadística, bioética, la innovación y los derechos de propiedad intelectual, y la participación en las reuniones con pacientes.
- Resolución de problemas y enfoque aplicado. Nuestros investigadores se verán inmersos y participando en equipos interdisciplinarios con fuertes actividades clínicas, básicas y tecnológicas a la vez. Sus proyectos de investigación serán multidisciplinarios, multi-nivel, con componentes intersectoriales, y un enfoque práctico (aplicado) de toma de decisiones y resolución de problemas.
- Enfoque interdisciplinario y multi-escala. La investigación abarca todas las disciplinas de investigación tradicionales, e integra los conceptos básicos y clínicos, con tecnologías avanzadas de bioingeniería.
- Investigación “Bench-to-bedside”. Los investigadores recibirán formación en estrategias de translación, y serán expuestos directamente a la evaluación y difusión de las mejores prácticas a nivel mundial para poner la investigación en acción.
- Redes internacionales e intersectoriales. Los investigadores tendrán un fuerte componente de movilidad a otros centros de investigación y empresas.
Link con el Doctorado internacional Erasmus Mundus y la creación de las becas "la Caixa-Erasmus Mundus"
Nuestro grupo está coordinando el primer programa internacional de doctorado en Medicina Fetal y Perinatal. Iniciado en 2012, el programa Erasmus Mundus FetalMed-PhD incluye las Universidades de Barcelona, Lovaina en Bélgica y Lund en Suecia, líderes en medicina fetal. Los estudiantes que participan en este programa reciben un título de doctorado por estas tres universidades asociadas.
Hemos propuesto una colaboración de La Caixa con el programa Erasmus Mundus FetalMed-PhD, por lo que los investigadores pre-doctorales contratados por este programa para desarrollar se unirán al doctorado FetalMed-PhD y su posición se denominará becas "la Caixa-Erasmus Mundus".
Plan de Desarrollo de la carrera profesional
El plan de carrera es un componente esencial en nuestros programas de formación. Esta herramienta ayudará a los investigadores a evaluar sus habilidades e intereses y trazar una estrategia para mejorar sus habilidades y encontrar alternativas para superar sus limitaciones, puesto que con esta herramienta proyectan su futuro profesional.
El Plan de Desarrollo de la carrera profesional es una herramienta única que permite al investigador planificar y proyectar sus intereses en cuanto a la adquisición de habilidades transferibles y/o específicas, y ejecutar un seguimiento para cómo estos intereses se realizan. También permite introducir medidas correctivas en caso necesario, siempre bajo la supervisión de un investigador principal responsable a cargo.
SUBPROGRAMA 4: DIFUSIÓN, ACTOS PARA LA SOCIEDAD
Desarrollar un programa de difusión y participación social, en forma de actos divulgativos por la sociedad, reclutamiento de profesionales de la comunicación y una intensa presencia mediática.
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En el programa de investigación anterior financiado por la Obra Social la Caixa, llevamos a cabo varias acciones que representaron la participación directa de pacientes embarazadas, sus hijos y familias. En este programa, queremos dar un paso adelante y, por tanto, hemos incluido un subprograma completo a este objetivo.
La investigación básica y la clínica son cruciales para el fortalecimiento de la salud pública. Sin embargo, los resultados científicos deben cruzar los límites del laboratorio, las reuniones científicas y las revistas especializadas, con el fin de llegar al público en general. A tal fin, desarrollaremos diferentes actividades con el objetivo de acercar nuestra investigación al público y la sociedad en general. A continuación nombramos las acciones que proponemos realizar durante la ejecución del proyecto y de las que evaluaremos su impacto de forma conjunta con la Obra Social la Caixa y con nuestros participantes:
- Fomentaremos la participación de los pacientes en el diseño de nuevas investigaciones
- Nos esforzaremos para trasladar de forma clara y diáfana avances científicos de nuestro proyecto de investigación a los padres
- Prepararemos conferencias de carácter social
- Promoveremos la difusión de la investigación a la sociedad a través de Internet:
Mediante inatal, una de las plataformas web de habla española más grandes sobre el embarazo y de la que somos creadores.
Con la ayuda de la web desarrollada para el Programa de investigación “Fetal i+D la Caixa”